Slovensko znanje proti debelosti

V teh dneh smo lahko v slovenskih medijih končno brali tudi pozitivno novico. Profesor Simon Horvat s Kemijskega inštituta in Biotehniške fakultete Univerze v Ljubljani je s svojimi sodelavci z genomsko analizo pri miših odkril gen za debelost – DEPTOR. S pomočjo sodelavcev z ameriške univerze Massachusetts Institute of Technology (MIT) so dokazali visoko povezavo med izražanjem gena DEPTOR v maščobnem tkivu in debelostjo tudi pri človeški populaciji. Odkritje so nedavno objavili v vodilni reviji na področju raziskav metabolizma CellMetabolism. Glede na to, da so debelost in z njo povezane bolezni vsak dan večja težava, je bilo odkritje deležno toliko večje pozornosti.

Gen, povezan z debelostjo Profesor Horvat nam je razložil, kaj so pravzaprav odkrili: "Skupina, ki deluje na kemijskem inštitutu in na biotehniški fakulteti, se že več let ukvarja z večgensko obliko debelosti, ki je v populaciji ljudi in živali najbolj razširjena oblika. Večgenske lastnosti (večina lastnosti oziroma bolezni) določa veliko število genov, od katerih pa ima vsak posamezen gen razmeroma majhen učinek. Gen, ki smo ga odkrili mi, je eden od številnih, ki sodeluje v regulaciji maščevja. Novo je to, da ta gen prej ni bil povezan z debelostjo in da deluje na nekoliko drugačen način kot drugi geni. Večina do zdaj odkritih genov večgenske oblike debelosti namreč deluje prek možganov, naš gen DEPTOR pa deluje avtonomno v maščobnem tkivu, in sicer tako, da povišano izražanje tega gena pri debelih povzroča, da se maščobno tkivo hitreje razvije, torej pospešuje rast in razvoj maščobnih celic. Tako se maščobni depoji pri ljudeh in živalih povečajo."

Petnajst let dela Dr. Simon Horvat se s problematiko večgenske oblike debelosti ukvarja že 15 let. Sam dodaja, da je konkreten projekt (gen) težko ločiti od programa in ga časovno točneje omejiti. Ukvarjajo se z različnimi geni oziroma kromosomskimi odseki, ki vsebujejo nove gene za debelost. Ta je bil eden, ki je imel večji učinek. "Lahko bi rekel, da se prav s tem ukvarjamo zadnjih sedem let, odkar smo gen odkrili v genetskih analizah naših miši – takrat je bil gen funkcijsko še neznan in smo odseku kromosoma dali svoje ime Fob3a (angl. fatobesity gen 3a). V zadnjih treh pa smo se s sodelavci v ZDA na inštitutu MIT v Bostonu intezivneje ukvarjali tudi s funkcijskimi analizami in pokazali, kaj ta gen počne in v katerem biološkem procesu sodeluje."

S sodelavci v ZDA so gen funkcijsko določili: "Ugotovili smo, kaj ta gen počne. Povišano izražanje pospeši rast in razvoj celic, in to ne samo pri našem modelu miši, ampak tudi transgenem modelu, kjer smo s ciljanim višanjem ravni izražanja gena DEPTOR potrdili, da je to vzrok za povečano maso maščevja. Poskusili smo tudi obratno: če smo z določeno metodo (shRNA) 'umetno' znižali izražanje tega proteina v maščobnih celicah, ima to pozitivne terapevtske učinke. Zmanjšala se je hitrost rasti in razvoja maščobnih celic, znižala akumulacija lipidov, se pravi maščob. Prav ta poskus nakazuje, da bo morda v prihodnje mogoče razviti farmakološko inhibiranje gena DEPTOR za mogoče aplikacije zdravljenja debelosti, a nas do tam čaka še dolga pot, veliko neznank," pravi Horvat.

Tako kot zdravijo holesterol Debelost je odvisna, kot smo omenili, od velikega ševila genov, vendar so tu grupirani v majhno število glavnih bioloških procesov oziroma sistemov, ki nadzirajo to lastnost. En tak sistem na primer ureja apetit, drugi ureja porabo energije, tretji je vpleten v razvoj maščobnega tkiva … Teh sistemov pa ni tako veliko. Znotraj njih je treba poiskati glavne igralce. Glavne gene. Eden od takih uspešnih primerov je zdravljenje povišane ravni holesterola. Prav tako gre za kompleksen sistem biosinteze holesterola, kjer je udeleženo veliko število genov, gen, na katerega zdravilo deluje, pa je najbolj ključen za regulacijo. Če vplivamo nanj, popravimo ves sistem. Podobno bi lahko delovali na debelost, ko bomo odkrili vse sisteme, njihove glavne regulatorne gene, in seveda pri vsakem posamezniku odkrili, kateri sistem je pri njem "v okvari".

Tablete proti debelosti še ne bo A smo na žalost številnih še zelo daleč od tablete proti debelosti: "Ta možnost je zelo majhna. Čudežne tablete ali zdravila obstajajo, ampak za zelo redke genske bolezni, kjer je okvara enega gena odgovorna za ekstremno debelost. En tak primer je leptin. Ljudje, ki imajo okvarjeni obe kopiji gena za leptin, so ekstremno debeli in že kot otroci ne morejo uravnavati apetita in porabe energije. Ko so pri miših odkrili ta gen, so kmalu razvili tako imenovani rekombinantni leptin, ki ga je bilo mogoče tem ljudem dodajati z vbrizgavanjem. Tako kot si sladkorni bolniki injicirajo inzulin. Za te ljudi je to zdravilo čudežno."

Pri večini populacije pa je vzrok za debelost večgenski, kjer ima vsak gen zelo majhen učinek. Ne moremo pričakovati, da nam bo z zdravilom na eno tako tarčo uspelo pozdraviti debelost pri splošni populaciji.

Ključni so glavni geni v bioloških procesih "Pomembno pri raziskavah večgenske oblike debelosti ni to, da odkrijemo par tisoč genov, ki sodelujejo pri tem, ampak da odkrijemo, kateri geni so ključni in kateri so biološki procesi, ki vodijo v težave. Teh pa je bistveno manj. Mogoče so trije ali štirje pomembni biološki procesi za debelost in tukaj se lahko nadejamo kakšnega bolj splošnega zdravila," nam je razložil Simon Horvat. Tisti, ki ste že kupili kakšno od množice čudežnih tablet, ki vam jih ponujajo razni oglasi, pa ste po besedah našega znanstvenika zelo verjetno kupili mačka v žaklju: "Registriranih in uveljavljenih zdravil za debelost je zelo malo. Na primer letos je ameriška agencija za hrano in zdravila (Foodand Drug Administration – FDA) šele po 13 letih spet registrirala novo zdravilo za debelost – Belviq (lorcaserin), ki deluje na uravnavanje (jasno, zmanjšanje) apetita, tako da posnema delovanje serotonina v možganih. Za raznorazne prehranske dodatke in čudežne spojine, ki obljubljajo marsikaj, pa se izkaže, da velikokrat ne izvirajo iz dolgoletnega temeljnega in aplikativnega kliničnega raziskovanja."

Za naslednjo fazo potrebnih 500.000 ljudi Po 15 letih trdega dela pa Horvat in sodelavci zadeve še niso pripeljali do končnega cilja. Za to bodo potrebovali pomoč koga, ki ima veliko več finančnih sredstev: "Nismo še naredili genomske asociacijske analize, kjer bi poiskali, kje so razlike med ljudmi in kako bi to povezali z indeksom telesne mase. Za te raziskave je treba imeti vzorec 500.000 ljudi. Podobno nas zanimajo genomske asociacijske analize gena DEPTOR pri domačih živalih – če bi namreč našli povezavo med genetskimi variantami DEPTOR in zamaščevanjem, bi to lahko koristili takoj kot dodatno informacijo pri odbiri takih plemenskih živali, ki imajo genetski potencial za manjše zamaščevanje. Da o projektih razvoja aplikacij v biomedicini in farmacevtiki sploh ne govorim. Gre za velike projekte in to bi bila naslednja faza, ki jo bodo zdaj, ko smo gen objavili, najverjetneje naredili nekje drugje. Tudi zaradi slabega financiranja naše znanosti, pomanjkanja podjetij s tako usmeritvijo pri nas, pomanjkanja naložb in rizičnega kapitala ipd."

Kmalu novo odkritje Kljub temu pa tudi slovenskim znanstvenikom ne zmanjka idej in vztrajnosti. Tudi Horvat in sodelavci že delajo naprej: "Naša skupina je majhna. V zraku lahko držimo od dve do tri žoge in trenutno smo v fazi funkcijskih študij drugega novega gena, ki ga bomo, upam, lahko kmalu objavili. Veliko je še drugih novih kandidatnih genov, ki smo jih našli – žal pa se že dogaja, da nam odlični kandidati za doktorje znanosti in postdoktorske službe že uhajajo v tujino, ker pri nas ne vidijo perspektive. To odtekanje možganov ima lahko na našo skupino precej bolj dolgoročno negativne posledice kot, upam, kratkoročno zniževanje financiranja projektov." Upamo, da jim bo kljub kroničnemu pomanjkanju sredstev spet uspelo prehiteti ves svet.